Er zijn wel een aantal theorieën, zoals de aanwezigheid van te veel vrije radicalen in de hersenen of een virusinfectie. Hier staan een aantal uitgewerkt:

• De neurotransmitter Glutamaat.
  
  Deze neurotransmitter stimuleert bepaalde hersenfuncties te veel. Dit uit zich in dat motorische neuronen teveel calcium uit de cellen halen. Dit leidt tot een verschrompeling van de cellen of zelfs tot de dood.
  Het medicijn Riluzole remt de werking van glutamaat.
  
  
• Sommige onderzoekers geloven dat de motorneuronen sterven bij ALS- patiënten.
  
  De vrije radicalen beschadigen de structuur van de cel, met name membramen genetisch materiaal en proteïne door ze te oxideren.
  
  Sommige patiënten waar ALS in de familie voorkomt hebben op het 21e-chromosoom een mutatie. Het zogenaamde SOD1 gen. Het SOD1 gen breekt normaal vrije radicalen af, omdat door mutaties dit SOD1 gen veranderd is, kan het deze functie niet meer vervullen.
  
  Coenzyme Q10 en vitamine E zijn nodig om de vrije radicalen te neutraliseren.
  
  
• Proteïne klontering.
  
  Onderzoekers hebben ontdenkt dat er abnormale klontering van proteïne voorkomen in motorneuron. Deze klontering hebben ze zowel gevonden bij mensen die genetisch bepaald zijn voor ALS en mensen die ALS op een andere wijze krijgen.
  
  Onderzoekers zijn erachter gekomen dat klontering van proteïne de zenuwcel vergiftigd. Ze zijn er nog niet over eens of deze vergiftiging tot de dood van de zenuwcel leidt. Deze klontering van proteïne heeft invloed op het maken van nieuwe proteïne in de zenuwcellen. Door de invloed van de leeftijd van de patiënt en omgevings invloeden kan dit samen met de proteïne klontering leiden tot ALS.
  
  
• Axon verschrompeling
  
  Door een onbekende oorzaak krimpen de neuronfilamenten, deze transporteren voedingsstoffen naar de axon, het langste gedeelte van de zenuwcel, hierdoor kan er geen transport van voedingsstoffen plaatsvinden.
  
  
• Ander hypotheses zijn:
  
  - virale infecties
  - verstoring van de groeifactor van de zenuwen
  - trauma.
  
  
• Omgevingsfactoren:
  
  Sommige onderzoekers vinden dat omgevingsfactoren invloed hebben op het ontstaan van ALS, bijvoorbeeld:
  
  - chemische stoffen
  - trauma van de hersenen of de wervelkolom
  - selenium in het drinkwater
  - beschadigingen van het DNA
  - blootstelling aan elektrische schokken