VLOEISTOFFEN (2)

Voordelen vloeibare toedieningsvormen:

• Dosering eenvoudig aan te passen
• Eenvoudig toe te dienen, bijvoorbeeld in vla of yoghurt
• Doorgaans snellere werking en betere farmaceutische beschikbaarheid
• Eenvoudig “op maat” bereiding voor de individuele patiënt.

Nadelen vloeibare toedieningsvormen:

• Beperkte houdbaarheid i.v.m. sneller optreden van ontledingsreacties
• Ongeschikt voor sterk werkzame geneesmiddelen.
• Eerder kans op ongewenst gebruik (i.v.m. te lekkere smaak) of overdosering.

In vloeistoffen deel 1 is gesproken over het vergroten van de oplossnelheid door verwarmen, verhitten, roeren, etc.

Er zijn ook een aantal mogelijkheden om de oplosbaarheid te vergroten, te weten:

• Bijmengen van andere oplosmiddelen, bijvoorbeeld alcohol, propyleenglycol, sorbitol, etc.
• Chemische omzettingen en vorming van dubbelzouten, bijvoorbeeld aminofylline = zoutvorm van theofylline en ethyleendiamine. Aminofylline is beter oplosbaar dan theofylline.
• Vervanging van basen / zuren door beter oplosbare zouten, bijvoorbeeld codeine vervangen door codeinefosfaat of codeinehydrochloride.

1. Bij vervanging van basen / zuren door zouten moeten gelijkwaardige hoeveelheden berekend worden met behulp van de molecuulmassa.

Voorbeeld: R/ codeine 600 mg

m.f.l.a. mixtura 100 ml

Codeine is nagenoeg onoplosbaar, in tegenstelling tot codeinehydrochloride. Om een heldere oplossing te verkrijgen wordt i.p.v. codeine codeinehydrochloride gebruikt. We moeten echter dus omrekenen hoeveel codeinehydrochloride overeenkomt met 600 mg codeine.

Om dit te kunnen berekenen hebben we de molecuulmassa van beide stoffen nodig. Deze kan opgezocht worden in de martindale of merckindex.

De Molecuulmassa (M_r) van codeine is: 317

De Molecuulmassa (M_r) van codeinehydrochloride is: 371,5

317 gram codeine komt overeen met 371,5 gram codeinehydrochloride

Dit is hetzelfde als 317 mg codeine = 371,5 mg codeineHCl.

600 mg codeine komt dus overeen met 600/317 x 371,5 = 703 mg codeine HCl.

2. Oplosbaarheid vergroten door chemische omzettingen.

Door chemische omzettingen vorm je beter oplosbare producten. Dit is het geval bij bijvoorbeeld Mixtura Ferrosi Gluconatis FNA: ijzergluconaatdrank.

Het voorschrift ziet er als volgt uit:

R/ Ferrosi sulfas 4

Calcii gluconas 6,5

Acid. Citricum monohydricum 0,3

Methylis parahydroxybenzoas 0,05

Sir. Simplex 50 ml

Aqua ad 100 ml

Ijzergluconaat wordt in deze oplossing als volgt gevormd:

FeSO₄ + Ca-gluconaat Fe-gluconaat + CaSO₄ (wit, onoplosbaar)

Ferrosulfaat en calciumgluconaat reageren in gelijke verhouding met elkaar, dus 1 mol reageert met 1 mol calciumgluconaat.

1 mol = M_r (in grammen)

1 mol ijzersulfaat + 1 mol calciumgluconaat levert dus: 1 mol ijzergluconaat + 1 mol calciumsulfaat.

M_r FeSO₄ = 278

M_r Calciumgluconaat = 313

M_r ijzergluconaat = 446

M_r calciumsulfaat = 145

Anders gezegd betekent dit:

278 mg ijzersulfaat + 313 mg calciumgluconaat levert : 446 mg ijzergluconaat + 145 mg CaSO₄.

Als je na bereiding het calciumsulfaat affiltreert houd je dus een oplossing over met daarin de werkzame stof ijzergluconaat.

De oplosbaarheid van calciumgluconaat in water bedraagt 1:30. In kokend water bedraagt de oplosbaarheid 1:4. Derhalve wordt de oplossing heet gefiltreerd, zodat het calciumgluconaat in oplossing blijft en er dus voldoende ijzergluconaat gevormd kan worden.

Een tweede voorbeeld van chemische omzetting is het volgende preparaat:

R/ Magnesii subcarbonas levis 15

Ac. Citricum monohydricum 25

Sir. Simplex 30

Spiritus citri 1,25

Aqua purificata ad 300 ml

Hier vindt het volgende plaats:

2 citroenzuur + MgCO₃ -------à Mg-citraat + H₂O + CO₂(g)

uit 2 mol citroenzuur ontstaat 1 mol magnesiumcitraat.

Deze drank mag niet op voorraad worden gehouden, omdat het een oververzadigde oplossing is. Als de drank niet binnen 24 uur wordt gebruikt, moet deze geconserveerd worden met methylparabeen, omdat anders mogelijk schimmelvorming optreedt.

Algemene regels voor het bereiden van oplossingen:

1. Zoek de oplosbaarheid van de te verwerken stoffen op.
2. Tarreer of kalibreer een schone fles.
3. weeg altijd eerst de kleinste hoeveelheid in.
4. langzaam oplossende stoffen altijd apart in een kolfje oplossen en het kolfje 3x naspoelen.
5. sterk werkzame stoffen ook apart in een kolfje oplossen en 3x naspoelen.
6. laat iedere weging/meting controleren en paraferen.
7. sterk ruikende stoffen en vluchtige stoffen als laatste toevoegen.
8. als de drank klaar is, deze homogeniseren door omzwenken.
9. controleer altijd op helderheid en homogeniteit. Er mogen geen zwevende deeltjes zichtbaar zijn.

Suspensies: vloeibare toedieningsvorm waarin de vaste stof is gesuspendeerd in het constituens.

Eisen die we stellen aan suspensies:

• zo fijn mogelijk verdeeld
• deeltjes moeten zo lang mogelijk in het oplosmiddel blijven zweven
• een suspensie is bij opschudden eenvoudig te homogeniseren.

Voor het bereiden van suspensies kunnen we gebruik maken van natuurlijke en synthetische slijmstoffen. Deze maken de oplossing viskeuzer, zodat deeltjes niet direct weer uitzakken.

Natuurlijke slijmstoffen zijn:

a. pulvis gummosis ( gompoeder, een mengsel van arabische gom en tragacanth en water in de verhouding 1:1:1)
De totale benodigde hoeveelheid in een drank is normaal 2% van het totale volume
Bereiding: de hoeveelheid pulvis gummosis in 1 keer mengen met 7x het gewicht aan water. Vervolgens verder verdunnen. Het te suspenderen geneesmiddel kan vooraf gemengd worden met de pulvis gummosis.

b. tragacanth: deze stof zwelt langzaam op. Ook hier wordt 2% van de totale hoeveelheid aan tragacanth gebruikt. 100 ml suspensie bevat dus 2 gram tragacanth.

Bereiding: Tragacanth in eens mengen met 20 x het gewicht aan water. Het mengsel ongeveer 1 uur laten opzwellen onder af en toe roeren.

Wanneer glycerol of stroop is voorgeschreven, dan wordt de tragacanth hier mee afgewreven, waarna meteen met het water verdund kan worden. Dit gebeurd bij bijvoorbeeld de suspensio tetracyclini FNA.

c. Acaciae gummi (Arabische gom).

Bereiding: Arabische gom wordt in een keer gemengd met 1,5 x zijn gewicht aan water, bij voorkeur in een stenen mortier. Vervolgens verdunnen met rest van het water.

Nadelen van natuurlijke slijmstoffen:

• microbiologisch onzuiver
• niet constant van samenstelling.

Synthetische slijmstoffen zijn:

a. Methylcellulose: deze stof lost langzaam op in koud water en is onoplosbaar in warm water.
verwerking: Dispergeren (m.b.v. rotorstatotmenger) in 10 delen warm water en daarna afkoelen en laten oplossen. OF:

Disergeren in stroop of glycerol, dan oplossen in koud water.

Methylcellulose kan gemengd worden met alcohol.

Deze stof vinden we bijvoorbeeld in het preparaat suspensio Kalii Bitartras FNA.

Samenstelling:

R/ Kali hydrogenotartras 18,8

Ac. Sorbicum 0,2

Alcohol 96% 3,3

Methylcellulose 15 mPa.s 2,5 15 mPa.s = aanduiding viscositeit.

Sir. Simplex 25

Tinct.aurantii corticis 1

Aqua purificata 63,9

b. Carboxymethylcellulosum = Carboxymethylcellulosum natricum = CMC-Na.

CMC-Na is oplosbaar in koud en warm water en mengbaar met alcohol. Er zijn 3 soorten CMC, te weten:

Laagvisceus

Middelvisceus

Hoogvisceus.

CMC-Na is een anion-actieve stof, dus niet mengbaar met kationen (positief geladen stoffen), zoals chloorhexidinedigluconaat, salicylzuur en sorbinezuur.

Bereiding: overgieten met 10 delen heet water, daarna verdunnen met warm water.

Deze stof vinden we o.a. in:

- mucilago carboxymethylcellulosum 5% FNA

- suspensio sulfafurazolum FNA

- suspensio chloramphenicoli FNA

c. Carbomerum. Er zijn twee soorten carbomeer, te weten Carbomerum 934P en Carbomerum 940. Carbomerum 934P is geschikt voor orale preparaten.

Bereiding: carbomeer suspenderen in water in mortier of met behulp van mixer. Daarna langzaam een base toevoegen (trometamol) zodat de viscositeit sterk toeneemt. De viscositeit is maximaal bij pH 5-7. Soms wordt ook natriumhydroxide (NaOH of natronloog) gebruikt om de pH te verhogen.

We vinden deze stof terug in o.a. mucilage carbomeri 1% FNA en mucilago benzoylperoxidi 5% of 10% FNA. Deze laatste bereiding wordt veel gebruikt en voorgeschreven bij patiënten met acné.

Zie voor de bereidingen met synthetische slijmstoffen ook het commentaar op de KOMBI PLUS.

Er zijn ook suspensies die gebruikt worden voor uitwendige toepassingen. Aan deze suspensies, die ook wel schudmengsels of schudmixturen of lotio heten, worden geen slijmstoffen toegevoegd. Wel worden er soms natuurlijke verdikkingsmiddelen gebruikt, zoals veegum, bentoniet en siliciumoxide.

Een voorbeeld van zo’n suspensie is lotio alba FNA.

Als een uitwendige suspensie gemaakt wordt met gebruik van een olie of vet dan spreken we van een linimentum of smeeersel. Een voorbeeld daarvan is linimentum benzylbenzoaat FNA. Dit is een geneesmiddel dat gebruikt wordt voor de behandeling van schurft.

EMULSIES

Zoals bekend zijn emulsies vloeibare toedieningsvormen, waarbij een oliefase en een waterfase met elkaar gemengd zijn m.b.v. een emulgator. De gebruikte emulgator bepaalt het type emulsie dat wordt verkregen, een O/W-emulsie of een W/O-emulsie.

Emulgatoren kunnen worden onderverdeeld in de volgende soorten:

A. Ionogeen: 1. kation-actief (+-geladen), bijvoorbeeld cetrimoniumbromide (O/W-emulgator)

2. anion-actief (- geladen), bijvoorbeeld Natriumlaurylsulfaat (O/W-emulgator)

Let bij dit type emulgator op eventuele onverenigbaarheden

B. niet-ionogeen: 1. Polysorbaten (Tweens) O/W-emulgatoren

2. Sorbitanderivaten (SPANS), W/O-emulgatoren

3. Wolvet (adeps lanae), W/O-emulgator

4. alcohol cetylicus et stearylicus, W/O-emulgator

Emulsies worden doorgaans dermaal toegepast. Bij orale emulsies worden meestal geen emulgatoren toegevoegd, maar slechts viscositeitsverhogende stoffen. Deze stoffen stabiliseren dan de emulsie. Voorbeelden van deze viscositeitsverhogende stoffen zijn:

• Carboxymethylcellulose middelvisceus of hoogvisceus.
• Methylcellulose 15 mPa.s (emulgerend en viscositeitsverhogend)
• Natriumalginaat
• Sorbitol
• Stroop

Een voorbeeld van een dergelijke emulsie voor oraal gebruik is emulsum paraffinum liquidum (ex-FNA):

Paraffinum liquidum 515

Acidum benzoicum 1

Acidum citricum 1

Methylcellulosum 15 mPa.s 10

Saccharoidum natricum 50 mg

Menthae pip.aetheroleum 6 gtt

Aqua ad 927 (= 1000 ml)

Los benzoezuur, citroenzuur en natriumsacharoide op in kokend water onder afdekken. Strooi vervolgens de methylcellulose uit over deze hete oplossing. Voeg vervolgens koud water toe waardoor de methylcellulose oplost.

Voeg aan deze oplossing geleidelijk de paraffine toe met behulp van de rotor-statormenger.

Voeg als laatse de pepermuntolie toe en schud krachtig.

De stabiliteit van emulsies wordt in het algemeen verstoord door:

1. toevoegen van sterke zuren of basen
2. toevoegen van alcohol
3. toevoegen van zouten.

Als een van bovenstaande stoffen dient te worden toegevoegd, dan altijd in zo verdund mogelijke vorm.

Een speciale vorm van emulsie is het solubilisaat. Dit is een heldere emulsie door toevoeging van grote hoeveelheden oppervlakte-actieve stoffen, zoals polysorbaten of Natriumzepen.

Door de hoge concentratie oppervlakte-actieve stoffen vormen deze zgn. micellen. Dit zijn als het ware pakketjes van oppervlakte-actieve stoffen, waarin de te verwerken vloeistof (meestal olie-achtig) zijn verpakt.

Een voorbeeld van een dergelijke bereiding zijn de waterige vitaminedruppels uit het FNA.

De bereiding van deze solubilisaten luistert heel nauw. Gebruikte mortieren moeten volledig schoon en droog zijn. De wand van de plastic mortier moet ook zorgvuldig ingesmeerd worden met het voorgeschreven polysorbaat.

Voorbeeld: Guttae vitamini AD aquosum 9000/3000 IE/ml FNA

Cholecalciferolum densatum oleosum 2 miljoen IE/g 150 mg

Vitaminum A palmitatum densatum oleosum 1 miljoen IE/g 900 mg

Acidum citricum monohydricum 160 mg

Anisi aetheroleum 8 gtt

Kalii sorbatum 200 mg

Polysorbatum 80 4

Sirupus simplex 60

Aqua purificata ad 115 (= 100 ml)

Voor de bereiding: zie FNA

Algemene regels voor het bereiden van solubilisaten :

1. De te gebruiken hoeveelheid polysorbaat is ongeveer een 3-voud van de totale hoeveelheid te gebruiken olie.
2. na inwrijven van de mortierwand voeg je een evenredige hoeveelheid stroop toe.
3. pas na het verkrijgen van een helder en homogeen mengsel mag verder worden verdund.
4. als conserveermiddel wordt sorbinezuur gebruikt: dit wordt gevormd uit kaliumsorbaat en citroenzuur. Deze omzetting wordt gebruikt omdat er te weinig water in de bereiding aanwezig is om sorbinezuur op te lossen.

terug naar homepage