Na hun vorige overwinning 4 jaar geleden is Jay (Will Smith) altijd blijven werken voor de 'Men In Black'. Kay (Tommy Lee Jones) daarentegen leidt sinds die tijd een rustig, burgerlijk leventje en heeft de reusachtige buitenaardse insecten verbannen tot zijn verre verleden. Tijdens het onderzoeken van een routinematige misdaad, ontdekt Jay een duivels plot in handen van Serleena (Lara Flynn Boyle). Zij is een Kylotisch monster, vermomd als sexy lingeriemodel. Wanneer Serleena het hele MIB gebouw in gijzeling heeft, kan Jay slechts een beroep doen op 1 persoon, zijn voormalige partner Kay. Alleen hij is in staat om met zijn kennis en expertise het heelal te redden. In een race tegen de klok probeert Jay de aan geheugenverlies lijdende Kay te overtuigen terug te komen bij de 'Men In Black', voordat de aarde zich opmaakt voor de uiteindelijke vernietiging en ondergang.